Jean-Simon Berthélemy s-a născut pe 5 martie 1573, la Laon, Aisne, fiind fiul unui sculptor. S-a pregătit în atelierul unui profesor de la Académie Royale de Peinture et de Sculpture. Și-a făcut debutul în anii 1760 și a câștigat "Prix de Rome" al Academiei, în 1767.
O comandă timpurie a fost pentru o suită de picturi decorative, sub conducerea arhitectului Jean-Gabriel Legendre, pentru Hôtel de l'Intendance de Champagne din Châlons-sur-Marne, dintre care a finalizat șase uși exterioare, multe dintre ele în maniera lui François Boucher.
După trei ani la Ecole Royale des Elèves Protégés, s-a înscris la Académie de France din Roma, între 1771 și 1774.
Era priceput să lucreze pe scară largă și la începutul carierei și-a dezvoltat o reputație deosebită ca pictor de tavane. A expus în mod regulat la saloane între 1779 și 1789.
Foarte apreciat ca pictor de subiecte istorice, Berthelémy a primit câteva comenzi importante, inclusiv picturi pe tavan pentru Palatul Luvru, Palatul Luxembourg din Paris și Castelul Fontainebleau. A pictat pentru biserici din Paris, Laon, Douai, dar și o serie de portrete și a furnizat desene pentru fabrica de tapiserii Gobelins, în principal cu scene din istoria clasică și franceză. A proiectat, de asemenea, costume pentru Opera din Paris.
S-a stins din viață pe 1 martie 1811, la Paris.
